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Supervisión reglamentaria en la terapia génica: ¿Hasta dónde hemos avanzado?

01/09/21

Christine Piscitelli y Jessica Kokosinski, G&L Scientific

Introducción

La terapia génica, que hace más de 50 años se consideraba un concepto teórico, ha emergido finalmente como una realidad terapéutica que ofrece beneficios significativos para la salud del ser humano. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) define la terapia génica como una técnica que «busca modificar o manipular la expresión de un gen o alterar las propiedades biológicas de las células vivas para uso terapéutico». Hasta la fecha, la FDA solamente ha aprobado cuatro productos de terapia génica que insertan nuevo material genético en las células del paciente. No obstante, dicho organismo informa de que hay más de 900 solicitudes activas de nuevo fármaco en investigación (IND) en esta área, que estudian tratamientos para afecciones como el cáncer, enfermedades genéticas y enfermedades infecciosas [1].

 

El marco normativo para el desarrollo y la fabricación de productos genoterapéuticos comprende reglamentos y documentos de orientación, así como la interpretación de esos documentos rectores por parte de las autoridades sanitarias y los promotores a medida que se adquiere experiencia en la práctica. En la actualidad, los productos de terapia génica están regulados por el Centro de Evaluación e Investigación de Productos Biológicos (CBER) de la FDA. Esta exige la presentación de una solicitud de IND antes de iniciar los estudios clínicos, y la aprobación de una solicitud de autorización de comercialización de producto biológico (BLA) para poder comercializar el producto en los Estados Unidos. Sin embargo, este marco normativo no existía cuando en la década de 1960 surgió por primera vez la posibilidad de alterar los genes humanos. Desde ese momento, las autoridades sanitarias se han asegurado de que el marco normativo y la supervisión evolucionen continuamente para mantenerse al día de las innovaciones y los avances científicos en este campo. Aún así, llegar a donde estamos hoy no ha sido siempre un camino fácil; avanzar en el terreno científico y la salud humana al tiempo que se acelera el acceso a productos de terapia génica seguros y eficaces constituye un delicado equilibrio que puede estar plagado de obstáculos.

 

Breve cronología de la terapia génica y la supervisión reglamentaria en los EE. UU.

Aunque la terapia génica es un terreno aparentemente nuevo para los productos bioterapéuticos, su historia data de principios del siglo pasado. Este sector evolucionó a partir de dos descubrimientos significativos que tuvieron lugar en la primera mitad del siglo XX: El descubrimiento de Frederick Griffith del «principio transformador» durante el estudio de las bacterias neumocócicas en 1928, seguido del descubrimiento de Avery et al. en 1944 de que la transformación bacteriana se producía a través del ADN [2]. En 1961, Waclaw Szybalski demostró con éxito la primera transformación genética hereditaria mediada por el ADN en células de mamífero [3]. En última instancia, este estudio sentó las bases para la terapia génica como posible estrategia para corregir el ADN defectuoso en las células humanas. Poco después comenzó a florecer la investigación sobre la transferencia génica y su potencial de aplicación clínica.

A principios de la década de 1970 se llevó a cabo el primer estudio directo de terapia génica en humanos que intentó sin éxito tratar a dos sujetos pediátricos con hiperargininemia [2]. En ese momento, la supervisión reglamentaria de los estudios de terapia génica humana era escasa. Distintos miembros de la comunidad científica empezaron a expresar su creciente preocupación por las cuestiones de seguridad, científicas, sociales y éticas que planteaba la terapia génica humana. En este sentido, es de destacar un artículo de opinión escrito por Theodore Friedmann y Richard Roblin en 1972. Aunque Friedmann y Roblin creían en el potencial de la terapia génica para tratar las enfermedades genéticas humanas y estaban a favor de continuar las investigaciones en este campo, también advirtieron de la necesidad de contar con un mayor conocimiento científico y una regulación antes de permitir más ensayos clínicos en seres humanos [4].

En 1974, comenzó a tomar forma en los Estados Unidos un marco normativo de la terapia génica. Los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) crearon el Comité Asesor del ADN recombinante (RAC) para reforzar la supervisión de la investigación básica y clínica relativa al ADN recombinante y posteriormente ampliaron su alcance para incluir la investigación sobre la transferencia génica humana. A lo largo de los siguientes 25 años, las autoridades sanitarias y la comunidad científica siguieron dando pasos significativos para abordar las implicaciones éticas, legales y sociales de la terapia génica y mejorar así la protección de los pacientes. Durante este tiempo se establecieron varios niveles de supervisión y regulación federales y locales. Entre otros, se estableció el sistema del Comité de Ética Estadounidense (IRB), el RAC elaboró directrices sobre bioseguridad, los NIH publicaron directrices de investigación sobre moléculas de ADN recombinante y crearon los comités de bioseguridad institucionales (IBC), y la FDA comenzó a regular los productos de terapia génica y publicó su primer documento de orientación sobre terapia celular y génica [5]. La FDA y los NIH siguieron favoreciendo las innovaciones en el desarrollo de productos de terapia génica y eliminando al mismo tiempo los solapamientos en las actividades de supervisión. En 1997, la FDA asumió la autoridad exclusiva de aprobación de los protocolos de transferencia génica y productos de terapia génica, mientras que los NIH eliminaron la aprobación de los protocolos individuales por parte del director y reorientaron las responsabilidades del RAC hacia una función de asesoramiento [5,6].

El primer ensayo de terapia génica en los EE. UU. con intención terapéutica en humanos se llevó a cabo en septiembre de 1990 en el Centro Clínico de los NIH [2], que constituyó el primer ensayo de terapia génica con supervisión de la FDA. A lo largo de la década de 1990, el número de ensayos aumentó paulatinamente, aunque no de manera uniforme. Al final de la década, se habían aprobado, estaban en curso o habían concluido un total 484 ensayos clínicos de terapia génica en todo el mundo, y el culmen tuvo lugar en 1999 (con 117 ensayos) [7]. Aunque el resultado de muchos de estos ensayos no fue satisfactorio, las investigaciones parecían prometedoras, ya que no surgieron problemas de seguridad importantes. El potencial de la terapia génica para tratar y curar algunas de las enfermedades más debilitantes sigue siendo alentador.

Lamentablemente, el auge experimentado en los años 90 se vería empañado por varios acontecimientos trágicos que pusieron de manifiesto las muchas incertidumbres que existían en ese momento con respecto a la seguridad, la eficacia y los efectos a largo plazo de la terapia génica humana. La muerte de Jesse Gelsinger, un joven de 18 años de edad que falleció a causa de una respuesta inmunitaria masiva durante un ensayo de seguridad de terapia génica en septiembre de 1999, acentuó los riesgos asociados a los vectores víricos [2]. El riesgo de la mutagénesis insercional quedó patente más adelante a principios de los años 2000, cuando cinco de los 20 sujetos pediátricos de un ensayo europeo desarrollaron leucemia relacionada con la transferencia génica entre 2 y 5,5 años después de recibir genoterapia, y que ocasionó la muerte de un niño [8]. Estos acontecimientos ejemplificaron el potencial de aparición de acontecimientos graves asociados al tratamiento génico y pusieron de relieve la necesidad de aumentar la supervisión reglamentaria y las precauciones de seguridad. Como consecuencia, la FDA y a los NIH adoptaron medidas adicionales individuales y conjuntas para reforzar la protección de los participantes en los ensayos. Entre estas iniciativas figuraron el establecimiento del plan de vigilancia de ensayos clínicos de terapia génica y los simposios sobre seguridad de la transferencia génica [9]. También se lanzó ClinicalTrials.gov, que aportó un elevado nivel de transparencia a los ensayos de terapia génica ejecutados por promotores públicos y privados [6]. Además, los NIH y la FDA pusieron en marcha conjuntamente el Sistema de Información de Investigación Clínica sobre Modificación Genética (GeMCRIS), un recurso de información y una herramienta analítica para coordinar la notificación de acontecimientos adversos y ampliar el acceso público a los informes sobre acontecimientos graves [5]. Lamentablemente, a pesar de estos esfuerzos, la confianza en la terapia génica pareció flaquear. Tras alcanzar un nuevo pico en 2008, el número de ensayos clínicos concluidos, en curso o aprobados en todo el mundo disminuyó entre 2009 y 2012 [7].

Una nueva era en la terapia génica y la supervisión reglamentaria en los Estados Unidos

En los últimos 8 años, el campo de la terapia génica parece haber llegado por fin a un punto de inflexión importante en los Estados Unidos. Se ha producido un gran salto hacia adelante con el descubrimiento de nuevas tecnologías y con los avances en sistemas de transferencia génica más seguros. En 2017 se aprobaron los tres primeros productos de terapia génica para su uso en el mercado estadounidense: Kymriah (Novartis), Yescarta (Gilead) y Luxturna (Spark Therapeutics). Kymriah y Yescarta son terapias génicas celulares para el tratamiento del cáncer (tratamientos ex vivo), mientras que Luxturna es una terapia génica basada en vectores víricos adenoasociados (AAV) indicada para el tratamiento de una forma hereditaria de ceguera. La autorización de Luxturna se consideró de referencia, ya que fue el primer producto de terapia génica autorizado que se administró in vivo y el primero dirigido a una enfermedad genética específica [6]. En 2019 se alcanzó otro hito cuando la FDA autorizó Zolgensma (AveXis), la segunda terapia génica basada en vectores AAV para una enfermedad hereditaria. Zolgensma es la primera terapia genética autorizada para la atrofia muscular espinal y para cualquier enfermedad neurológica crónica. Los Estados Unidos no han sido los únicos en compartir esos logros trascendentales. Anteriormente se habían aprobado terapias génicas en Europa y China (Glybera, Stremelis, gendicina).

Gracias a este historial de éxitos recientes, así como a los importantes avances en las tecnologías de terapia génica, el interés por este sector ha explotado y el desarrollo de productos genoterapéuticos está avanzando a un ritmo acelerado. Hoy en día, se están llevando a cabo muchos ensayos clínicos activos de terapia génica que buscan tratar diversas enfermedades como el cáncer, el VIH/SIDA y los trastornos hemáticos. Para el año 2025, la FDA prevé autorizar entre 10 y 20 productos de terapia celular y génica al año y está trabajando para ampliar su grupo de revisión a fin de contar con alrededor de 50 revisores adicionales dedicados a la evaluación de los IND de terapia génica [10].

El marco normativo y la supervisión reglamentaria también han seguido evolucionando con innovaciones que avanzan rápidamente en el desarrollo de productos de genoterapéuticos. A medida que este campo madura y se conocen mejor los riesgos, las autoridades sanitarias siguen racionalizando las actividades de supervisión para evitar duplicaciones y cargas onerosas. En 2019, los NIH y la FDA anunciaron conjuntamente que eliminaban los requisitos de revisión y notificación del RAC. Al mismo tiempo, los NIH también anunciaron que cambiaría el nombre del RAC y reorientaría sus funciones hacia un papel más próximo a su misión original [11]. En enero de 2020, la FDA anunció la publicación de seis documentos de orientación definitivos sobre la fabricación de terapias génicas y el desarrollo clínico de productos y un borrador de guía sobre la interpretación de la identidad de los productos genoterapéuticos con arreglo a las normas sobre medicamentos huérfanos. En enero de 2021, este organismo publicó un borrador de guía sobre la terapia génica humana para las enfermedades neurodegenerativas, así como una guía definitiva sobre las consideraciones relativas a la fabricación de productos de terapia celular y génica autorizados y en investigación durante la emergencia de salud pública causada por la COVID-19. Este conjunto de documentos no solo constituye la contribución de la FDA para ayudar a dar forma a la era moderna de la reglamentación y la supervisión de las terapias génicas, sino también su compromiso de ayudar a garantizar que dichos productos innovadores cumplan con los estándares de calidad, seguridad y eficacia de la FDA.

La FDA también sigue alentando a los promotores de nuevos productos de terapia génica a que hagan pleno uso de los programas acelerados y otras vías normativas novedosas disponibles para productos destinados a atender carencias médicas en el tratamiento de enfermedades graves o potencialmente mortales. Actualmente se dispone de cinco designaciones de autorización expeditiva para productos de terapia génica: Fast Track (vía rápida); Breakthrough Therapy (terapia innovadora); Priority Review (revisión prioritaria); Accelerated Approval (aprobación acelerada); y Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT) (terapia avanzada de medicina regenerativa). Si bien un producto de terapia génica puede cumplir los requisitos de una o más de las cinco designaciones de autorización expeditiva, la designación RMAT es la única vía acelerada centrada específicamente en productos de medicina regenerativa, incluida la terapia génica. Conlleva todos los beneficios de las designaciones de Breakthrough y Fast Track, lo que incluye interacciones intensas con la FDA desde un principio, el compromiso de la organización –que involucra a altos directivos de la FDA– y acciones para acelerar el desarrollo y la revisión de los productos, así como la utilización de la revisión escalonada [12].

La senda que nos aguarda

¿Hacia dónde nos dirigimos? Si bien no podemos predecir lo que sucederá mañana en el campo de la terapia génica, resulta apasionante imaginar lo que nos aguarda en el horizonte. Este campo está experimentando una rápida expansión y se están desarrollando y estudiando muchos enfoques nuevos y prometedores. Ya se han hecho descubrimientos y avances en los sistemas, tanto nuevos como existentes, de modificación nucleásica del genoma que han abierto la puerta al tratamiento de enfermedades que podrían ser difíciles de abordar con tecnologías de transferencia génica. Las mejoras significativas en los vectores víricos también han impulsado el reciente resurgimiento de las iniciativas relativas a la terapia génica. En la Tabla 1, por ejemplo, se proporciona una instantánea de las numerosas terapias génicas que se desarrollaban en 2020 utilizando vectores víricos para abordar la ausencia o la mutación de un gen endógeno [13].

 

Tabla 1: Terapias génicas en desarrollo en 2020
Enfermedad Gen de interés Empresa que desarrolla la terapia génica
Deficiencia de AADC (SNC) AADC PTC Therapeutics (GT-AADC)
ADA-SCID (inmunodeficiencia combinada grave por deficiencia de adenosina desaminasa) adenosina desaminasa Orchard Therapeutics

(Strimvelis, aprobado por la EMA)

Deficiencia de α-1-antitripsina A1AT Adverum
β-talasemia (de células falciformes grave) Hemoglobina (cadena β) Bluebird Bio (LentiGlobin, aprobado por la EMA)
Carcinoma (epidermoide de cabeza y cuello) p53 SiBiono (gendicina aprobada, China, CDFA)
Adenoleucodistrofia (ALD) cerebral ABCD1 Bluebird Bio (Lenti-D)
Coroideremia CHM Biogen/Nightstar, Spark
Insuficiencia cardíaca congestiva Adenilciclasa 6 Renova (RT-100)
Fibrosis quística CTFR Vertex, Boehringer Ingelheim
Distrofia muscular de Duchenne (DMD) Distrofina Sarepta, Pfizer, Audentes, Solid
Glaucoma Vía del BDNF (factor neutrófico derivado del cerebro) Astellas
Glioma (cáncer) Vectores de replicación retrovírica diseñados para dispensar el gen activador del profármaco de la citosina desaminasa Tocagen (Toca511 y TocaFC)
Hemofilia A Factor VIII BioMarin, Spark, Shire, Sangamo
Hemofilia B Factor IX Spark, UniQure, Sangamo, Freeline
HFHo (hipercolesterolemia familiar homocigótica) LDLR RegenxBio
Enfermedad de Huntington huntingtina UniQure
Deficiencia de lipoproteinlipasa Lipoproteinlipasa UniQure (Glybera, aprobación de la EMA)
Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) ND4 GenSight Biologics
Leucodistrofia metacromática ARSA GlaxoSmithKline (GSK)
MPS I (síndrome de Hurler) IDUA Sangamo[1]
MPS II (síndrome de Hunter) IDS Sangamo, RegenexBio
MPS III (síndrome de Sanfilippo) SGSH Abeona
Enfermedad de Parkinson AADC Voyager
Enfermedad de Pompe ácido α-glucosidasa Sarepta, Audentes
Epidermólisis distrófica recesiva ampollosa Colágeno C7 Abeona (EB-101)
Deficiencia de RPE65 (pérdida de visión) RPE65 Spark (Luxturna, aprobado por la FDA)
Atrofia muscular espinal (AME I) SMN1 Novartis (Zolgensma, aprobado por la FDA)
DMAE exudativa (enfermedad retiniana) Inhibidores del VEGF RegenexBio
Síndrome de Wiskott Aldrich (WAS) WAS GlaxoSmithKline (GSK)
Miopatía miotubular ligada al cromosoma X MTM1 Audentes
Retinitis pigmentosa ligada al cromosoma X RPGR Biogen/Nightstar
SCID con enlace X IL2RG Mustang Bio

Nota: Las líneas de desarrollo pueden cambiar rápidamente y lo anterior representa una lista de la situación en la fecha de redacción de este artículo.

 

Dadas la complejidad y la grandiosidad de la ciencia y la tecnología que subyacen a estos productos genoterapéuticos, las autoridades sanitarias deben seguir adaptando y perfilando el marco normativo y la supervisión reglamentaria para hacer frente a los excepcionales desafíos generados por esta tecnología. Algunas de las consideraciones y los desafíos clave que las autoridades sanitarias todavía deben abordar son:

  • Iniciativas continuadas para estandarizar la seguridad,
  • Facilitar el reembolso de gastos y el acceso de los pacientes, y
  • Desarrollar un enfoque práctico para la gestión del ciclo de vida del producto después de la autorización.

Estos temas derivan en cuestiones cruciales que deben tenerse en cuenta, tales como:

  • ¿Hasta qué punto deben conocerse los atributos críticos de calidad para que las autoridades sanitarias confíen en la seguridad y los beneficios clínicos del producto?
  • ¿Cómo pueden las autoridades sanitarias contribuir a garantizar el acceso a los productos de terapia génica, especialmente cuando muchos tienen un precio desorbitado?
  • Dado que la terapia génica puede ofrecer un tratamiento personalizado, ¿cómo pueden las autoridades sanitarias ofrecer una vía para gestionar razonablemente los cambios posteriores a la autorización sin crear una carga significativa para la industria farmacéutica?

Observaciones finales

Es evidente que son muchas las preguntas en torno a los productos de terapia génica y la supervisión reglamentaria. Desde los aspectos técnicos del desarrollo de tales productos hasta el coste y todo lo que hay entre ellos, nos encontramos al borde de un abismo. En el horizonte nos aguarda la promesa de la terapia génica, que incluye curas y tratamientos de administración única para enfermedades graves y potencialmente mortales. ¿Podrán los sistemas normativos seguir el ritmo de estos avances científicos y clínicos para no frenar el extraordinario potencial de los productos de terapia génica? Solo el tiempo lo dirá.

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G&L Scientific es una empresa de consultoría multinacional líder en el mercado, con más de 25 años de experiencia en el campo del Registro Farmacéutico y Garantía de Calidad. G&L es reconocido como líder en CMC en los sectores farmacéutico y biológico, y presta servicios a clientes de todo el mundo desde sus oficinas de Norteamérica, Europa y Asia. Combinamos un enfoque exclusivo y dinámico para proporcionar apoyo colaborativo a su organización en el campo del registro farmacéutico, asegurando el éxito a la primera, en cada ocasión. Centrados en el cliente. Expertos en el sector.

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Referencias bibliográficas

[1] Estos ensayos se apoyan en vectores víricos para proporcionar tecnología de modificación nucleásica del genoma (es decir, ZFN, CRISPR).

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